В новом фильме большинство экспонатов Музея Естественной Истории переезжает в Смитсонианский институт в Вашингтоне, располагающий самым большим музейным комплексом с коллекцией более чем 136 млн. единиц хранения: от самолета Амелии Эрхарт, на котором она в одиночестве совершила свой беспосадочный полет над Атлантикой, до протоколов по делу Аль Капоне и фотографий ярко-красных шлепанец Дороти и шезлонга Арчи Банкера. Следом на место прибудет охранник Лари, сердце которого окажется разбитым исторической личностью.